식약처, 코로나19 치료제·백신 허가·심사, 어떻게 진행되나?

▲ 김강립  식약처장(사진=온라인 커뮤니티)     ©주간시흥

[주간시흥=강선영 기자] 식품의약품안전처(김강립 처장)는 코로나19 치료제 ‘렉키로나주’와 코로나19 백신 ‘아스트라제네카코비드-19백신주’의 품목허가 진행 상황에 대해 다음과 같이 설명합니다.         

허가·심사 일반

 식약처는 「약사법」 등*에서 정한 허가 요건과 심사기준에 의해 코로나19 치료제와 백신에 대한 허가·심사를 진행하고 있다.

   * 「약사법」, 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」,「생물학적제제 등의 품목허가·심사 규정」, 「비임상시험 관리기준」, 「의약품등의 독성시험기준」, 「의약품등의 안정성시험기준」 등

 식약처는 최신 과학 수준의 국제적 의약품 허가기준을 정하는 국제규제협의체인 ‘국제의약품규제조화위원회(ICH)*’의 회원으로, 우리나라의 의약품 허가 요건과 심사기준은 미국·유럽·일본 등 선진국과 동등합니다.

   * 국제의약품규제조화위원회(ICH): 의약품 안전성, 효과, 품질 등에 대한 기준을 정하는 의약품 규제분야 국제협의체로서, 우리나라를 비롯하여 미국, 유럽 집행위원회(EC), 일본, 스위스, 캐나다 등 의약품 규제당국자와 미국·유럽·일본제약협회로 구성

 코로나19 치료제·백신 허가를 위한 주요 제출자료는 크게 임상시험 자료, 품질자료 등으로 나눌 수 있다.

 임상시험 자료는 사람에게 투여했을 때의 안전성과 효과를, 품질자료는 임상시험에 사용된 의약품이 시판 후에도 동등한 품질로 생산·관리될 수 있는지를 보여주는 자료입니다.

   - 이밖에 비임상시험 자료, 위해성관리계획(RMP) 자료 등이 있다.

 치료제 허가·심사 진행 상황

 식약처는 ㈜셀트리온이 제출한 항체치료제 ‘렉키로나주’의 허가신청을 ①접수하고, 제출자료 요건을 검토하는 ②예비심사를 거쳐 ③자료 심사와 ③실태조사를 본격적으로 시작했다.

<< 자료심사(임상시험) >>

 식약처는 ‘렉키로나주’에 대한 국내‧외에서 수행된 총 3건의 임상시험 결과자료와 그 외 심사자료 제출받아 현재 임상시험결과의 타당성 등을 중심으로 심사하고 있다.

 임상 1상(2건)은 건강한 사람 32명과 경증의 코로나19 환자 18명을 대상으로 각각 수행됐으며, 최초 사람에게 투여하는 용량의 안전성 등을 확인한 자료를 검토하고 있다. 임상 2상(1건)으로는 경증~중등증의 코로나19 환자 327명을 대상으로 안전성과 효과를 입증하기 위한 임상시험을 수행하였습니다.

   - 일반적인 2상 임상시험은 바이러스 감소시간 단축과 같은 약의 작동원리를 주로 평가하는데 이번 2상 임상시험은 여기에 임상 증상 개선과 같은 효과를 평가할 수 있는 지표를 추가하도록 했으며,

   - 코로나19 치료제 3상 임상시험에서 확인하는 입원, 산소치료 등이 필요한 환자 비율을 이번 2상 임상시험의 보조적인 확인 사항으로 설정했다.

   - 이 약의 작동원리인 바이러스가 인체 세포와 결합하는 대신 이 약과 결합하여 바이러스가 인체에 감염되는 것을 억제하는 과정이 실제 체내에서 일어나는지 확인하기 위해

   - 투약받은 사람의 비인두 검체를 채취*, 바이러스 검사를 수행하여 검사결과 양성에서 음성으로 전환되는 시간을 측정하고, 이 약을 투여받은 환자와 그렇지 않은 환자 간 시간이 단축되는 것을 비교 평가하였다.

     * 투약받은 날로부터 7일째까지는 매일, 그 이후는 14일, 21일, 28일차에 채취

   - 또, 이 약을 투여받은 환자가 발열 등 7가지* 코로나19 증상에서 얼마나 빨리 회복되는지, 실제 임상적으로 효과가 있는지를 중요하게 평가했습니다. 임상증상은 매일 2회씩 14일까지 관찰하여 모든 증상의 강도를 기록하고 회복에 걸리는 시간을 평가했다.

     * 발열, 기침, 호흡곤란, 인후통, 전신통증(근육통), 피로, 두통

   - 그 밖에도 산소공급 또는 인공호흡 또는 입원이 필요한 환자의 발생 비율도 부가적으로 평가하였다.

   - 위와 같이 설계된 2상 임상시험은 형태와 목적이 3상 임상시험과 유사하다고 할 수 있으며, 심사결과 임상 2상에서 치료효과가 확인될 경우 3상 임상시험 결과를 제출하는 조건으로 품목허가를 고려할 수 있다.

<< 실태조사(제조‧품질관리기준(GMP) 실시상황 평가)  >>

식약처는 이번 허가신청 제품의 품질이 일관되게 생산될 수 있는 시설과 관리체계 등을 갖추었는지 평가하기 위해 식약처 조사관 2개 팀(팀당 3명 또는 4명 구성)이 지난 주 ㈜셀트리온 제조소 2곳에 대해 각각 현장조사를 실시하였다.

   * 의약품 제조 및 품질관리기준(Good Manufacturing Practice, GMP): 품질이 보증된 우수한 의약품을 제조하기 위하여 시설장비 및 생산공정 전반에 걸쳐 의약품 제조업자가 준수해야 할 기준

 이번에 허가 신청한 항체치료제는 유전자재조합의약품*으로 화학의약품과 달리 유전자 재조합된 세포의 배양, 배양과정에서 생산되는 항체의 정제공정을 수행하므로 세포 배양시설과 배양한 세포의 분리‧정제시설에 대한 운영의 적절성을 중점적으로 확인하였다.

     * 유전자재조합의약품 : 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품

 허가 신청된 제품은 무균 주사제로, 이 제품을 제조하는 구역은 미세입자와 미생물의 오염방지 등에 필요한 시설, 환경을 갖추고 정해진 청정수준을 유지해야 합니다.

   - 따라서, 작업 및 공정 특성에 따른 청정도 등급 설정 및 관리의 적절성과 제조소에 청정한 공기를 공급하는 공기조화장치 등의 설비의 유지관리에 관한 사항 및 의약품 제조에 사용하는 용수와 각종 기계‧설비 등에 대한 현장 실태조사를 실시하였다.

     이미 생산된 GMP 평가용 완제품 3개 제조단위 제품과 원료단계인 반제품에 대한 실제 제조기록, 품질검사기록과 근거자료를 확인하고, 데이터 신뢰성 등에 대해 검토하였다.

   - 제조단위별로 정해진 제조방법에 따라 상세한 작업활동을 기록하는 제조기록서 작성의 적절성, 주요 원료‧자재 공급자 관리의 적절성, 품질관리 책임자가 검토한 최종제품 출하승인의 적절성 등을 평가합니다.

 업체가 허가신청 전부터 실시한 품질보증체계 자료와 밸리데이션자료*를 현장 실태조사를 통해 확인하였다.

     * 밸리데이션(Validation): 특정한 공정, 방법, 기계설비 또는 시스템이 미리 설정되어 있는 판정기준에 맞는 결과를 일관되게 도출한다는 것을 검증하고 이를 문서화하는 것  

   - 의약품 제조공정이 미리 설정된 기준과 품질특성에 맞는 제품을 일관되게 제조한다는 것을 검증하는 공정밸리데이션, 무균공정을 보증하기 위해 실시되는 배지충전시험, 제조 및 시험에 사용하는 기계․기구가 적절하게 사용기준 범위에 충족하는지를 확인하는 적격성평가 자료, 이전 작업과 관련된 잔류 물질이 다음 제조하는 제품에 영향이 없도록 적절하게 세척되는지를 검증하는 세척밸리데이션 자료 등에 대해 현장에서 중점적으로 검토했습니다.

 우리나라의 GMP 평가와 관리 역량은 의약품실사상호협력기구(PIC/S)* 가입을 통해 이미 세계적인 수준임을 국제적으로 인정받고 있다.

   * 의약품실사상호협력기구(Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S)는 1995년 결성된 이후 2021년 1월 현재 미국, EU 등 50개국 54개 기관이 가입됨

 식약처는 의약품 제조 및 품질관리기준과 실태조사의 국제 조화를 주도하는 협의체인 PIC/S에 2014년에 일본과 동시에 가입되어 GMP 수준에 대한 신뢰도를 인정받고 있으며, 회원국 간 GMP 실사정보 상호 교환체계를 통해 국제조화를 지속하고 있다.

   - PIC/S 회원국은 국제조화된 GMP 규정을 운영하고 있어, 동등한 규제수준을 운영하는 국가 간 상호신뢰협정을 맺는 경우 자국 내의 제조소에 대한 GMP 적합 판정 결과를 다른 회원국이 참고하여 활용할 수 있으며, 이와 관련해서는 2018.6월 체결한 한국-스위스 GMP 상호신뢰협정(AMR)*이 있다.

     * 상호신뢰 협정(Agreement on Mutual Reliance, AMR)

 백신 허가‧심사 진행 상황

 식약처는 ㈜한국아스트라제네카社가 제출한 코로나19 백신 허가신청을 ①접수하고, 제출자료 요건을 검토하는 ②예비심사를 거쳐 ③제출자료 심사를 본격적으로 시작했다.

<< 자료심사(일반) >>

 아스트라제네카社 백신의 품목허가·심사 자료는 비임상시험, 임상시험, 품질, 위해성관리계획 등입니다.

 ‘아스트라제네카코비드-19백신주’의 접종 대상자는 만 18세 이상, 용법‧용량은 1회 접종(0.5mL) 후 4~12주 후에 2회 접종(0.5mL)으로 허가신청 됐습니다.

   - 허가 신청된 접종 대상자와 용법·용량 적용의 적절성에 대해 ｢생물학적제제 등의 품목허가·심사규정｣에 따라 제출 자료를 심사하고 있으며, 현재 비임상 및 임상시험 결과에 대한 타당성을 중점적으로 검토하고 있다.

 비임상시험은 의약품을 사람에게 투여하기 전 동물실험을 통해 독성과 효과를 검증한 자료로, ｢비임상시험 관리기준｣ 및 ｢의약품의 독성시험기준｣에 따라 심사하고 있습니다. 업체의 사전검토 신청(‘20.10.06)에 따라 1차 검토된 바 있다.

 임상시험은 사람에게 투여했을 때 효과와 안전성을 확인하는 것으로 ｢의약품 임상시험 관리기준｣에 따라 실시된 임상시험 결과를 심사하고 있다.

 품질자료는 백신의 제조공정관리, 품질관리 등을 심사하는 자료이며, 원료 및 완제의약품의 물리화학적·생물학적 성질, 제조방법, 기준 및 시험방법(근거자료포함), 표준품, 용기·포장 등에 관한 자료를 심사하고 있다.

<< 자료심사(임상시험) >>

 영국·브라질 등에서 수행 중인 4건의 임상시험자료가 제출되었으며 학술지 ’란셋(The Lancet)‘에 논문으로도 발표된 바 있다.

 신청 용법·용량의 근거가 되는 2·3상 및 3상 임상시험은 각각 영국과 브라질에서 수행된 것으로 이 결과를 바탕으로 접종 후 백신의 예방효과 등을 검토합니다.

   - 영국에서 수행된 2·3상 임상시험은 위약접종군과 비교하여 1회 접종 후의 안전성과 면역원성을 확인한 후 2회 접종하고, 임상시험 대상자를 계속 확대하는 시험설계였다.

   - 브라질에서 수행된 3상 임상시험은 18세 이상의 대규모 대상자(약 1만여 명)에게 2회 접종 후 효과와 안전성을 조사하는 것으로 설계되었다.

   - 백신의 효과는 임상시험에 참여한 대상자 중 당초 목표로 정한 확진자수에 도달하면 임상시험을 종료하고, 2차 접종 후 15일 이후에 시험군과 대조군의 코로나19 감염된 환자의 비율로 예방효과를 분석하여 평가합니다.

   - 이와 더불어 항체가 형성되었는지를 보는 면역원성 평가와 중증환자 비율 등을 추가지표로 활용하여 평가합니다.

     * 예방율(%) = 100 x (1 - (백신접종군 중 확진자율) / (위약접종군 중 확진자율))

한편, 안전성은 영국(2건), 브라질, 남아프리카공화국에서 접종된 4건의 임상대상자의 결과를 통합하여 평가할 계획니다.

   - 평가방법은 예측*되거나 기타 예측되지 않은 이상사례 발생에 대해 백신접종군(시험군)과 위약접종군(대조군)을 동시에 모니터링하여 비교 평가하며, 이번에 제출된 자료는 2020년 11월 4일까지 수집·분석된 자료입니다.
(장기 안전성 추적조사는 투여 후 1년까지 진행)

     * 주사부위 통증, 오심, 발열, 두통, 근육통, 관절통 등

 식약처는 제출된 임상결과를 바탕으로 코로나19 감염률 등 예방효과와 투여간격 등을 포함하여 허가 신청된 제품의 효과를 심사하는 동시에 비임상시험과 임상시험 중 발생한 이상사례 등을 면밀히 검토하고 있다.

   - 특히 65세 이상의 고령자에서의 효과와 안전성은 별도로 분석하여 검토할 계획입니다.

 허가·심사 관련 이번 주 계획

식약처는 앞으로도 개발되는 코로나19 치료제·백신의 허가신청이 있을 경우 안전성과 효과를 철저히 검증하는 한편, 최대한 신속히 심사할 수 있도록 최선을 다하겠다.

 (치료제) ㈜셀트리온 ‘렉키로나주’의 임상시험 대상자 안전과 시험결과의 신뢰성 등 임상시험 전반에 걸쳐 규정 준수 여부를 확인하기 위해 임상시험실시기관(의료기관)에 대한 실태조사를 이번 주(1월 셋째주)에 실시할 예정입니다.

   - 또한, 외부 전문가들이 참여하는 임상시험자료에 대한 ‘코로나19 백신/치료제 안전성·효과성 검증 자문단*’의 검토회의를 다음주 초 실시할 예정입니다.

   * 자문단은 감염내과 중심의 임상전문가, 비임상, 품질분야에 전문지식과 경험이 풍부한 외부 전문가로 구성되며, 신청품목의 안전성과 효과성, 임상적 의의, 대상환자의 적정성 등에 대하여 자문하게 됨

 (백신) 아스트라제네카社 백신에 대해서는 임상시험 자료를 통해 예방효과 및 신청한 용법‧용량의 타당성을 면밀히 검토하고, 신속한 국가출하승인을 위해 품질분야 심사에 집중할 예정입니다.

   - 제조·품질관리 평가를 위한 제조소(SK 바이오사이언스)에 대한 현장 실태조사는 1월 중 실시할 예정입니다.