영국과의 전쟁이 끝난 뒤인 1820년부터 서부개척이 더욱 활발해져 사람들은 계속 서부로 뻗어나갔다. 미국인들의 서부진출은 더 넓은 땅을 개척하여 차지하고자하는 개척민들과 더욱 기름진 땅을 찾아 농장을 만들려는 사람들이 있었기 때문이었다. 그들은 남부에서 담배 농장을 운영했는데 한해도 쉬지 않고 계속 담배를 심어 토질이 악화되어 쓸모없는 땅이 되었기 때문이었다.
이들이 미시시피강을 건너 서부로 이동하면서 자연히 지역 원주민인 인디언들과 충돌하게 되었고 1820년부터 시작된 인디언 추방운동은 당시 대통령이었던 앤드류 잭슨이 앞장섰다. 그는 인디언들을 잔인하게 토벌하고 빼앗은 토지를 스스로 차지하여 부자가 되었으며 1830년 미국정부는 인디언 추방법을 제정하여 반포하기에 이르렀다.
이 법은 미국 내의 특정지역에 이른바 ‘인디언 보호구역’을 설정하여 모든 인디언들에게 고향을 버리고 이 지역으로 옮겨와 살 것을 법으로 제정한 것이다.
이 법 때문에 인디언들은 수백km나 떨어진 낯선 보호구역으로 떠나든지 아니면 목숨을 걸고 고향을 지키기 위해 저항할 수밖에 없었다. 그러나 결국에는 저항을 포기하고 낯선 보호구역으로 들어가고 말았다.
조지아에 살던 체로키족은 1만4천명이 눈물의 길을 떠났으나 질병과 굶주림 그리고 탈진으로 대부분 목숨을 잃고 단 1,200명만이 살아남아 목적지에 도달할 수 있었다.
더 넓은 땅을 찾아 서쪽으로 서쪽으로 뻗어가던 미국인들은 결국 에스파니아에서 독립한 멕시코와 충돌하게 되었다. 캘리포니아와 애리조나를 차지하고 있던 멕시코는 남의 나라 영토 안으로 마구 쏟아져 들어오는 미국인들에게 당장 돌아갈 것을 요구했지만 이 요구에 대해 미국은 전쟁으로 응수했다.
1846년 5월, 미국은 멕시코에 선전포고를 하여 전쟁이 시작되었고 이 전쟁은 2년이나 계속되었지만 멕시코는 미국군의 4배나 되는 대군이었고 자신들의 영토 안에서 싸우는데도 불구하고 연전연패를 거듭했다.
미국군은 뉴멕시코의 수도 산타페를 점령하고 이듬해에는 역사상 최초의 수륙양용 군사작전을 감행하여 베라크루스에 상륙하자 멕시코 사령관이 항복하고 말았다. 계속하여 미국군이 멕시코이 수도 멕시코시티로 진격해오자 다급해진 멕시코는 1848년 1월 평화협상을 요구하여 2월에 과달루페이달고에서 조인되어 전쟁이 종결되었다.
이 조약에서 “멕시코는 리오그란데강을 멕시코와 텍사스의 국경으로 인정한다. 또한 애리조나 북부 캘리포니아를 1,500만 달러를 받고 미국에 양도하며 멕시코인들이 미국인들에게 진 빚 325만 달러는 미국인들이 떠맡도록 한다.”는 내용이었다.
이로써 미국은 또다시 300만 제곱킬로미터에 달하는 영토를 늘려 캐나다 이남의 대륙전체를 차지하게 되어 대서양에서 태평양에 이르는 거대한 영토를 차지한 대국이 되었다.
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